病重期間，每當劇痛襲來時，周恩來緊緊握住醫護人員的手，不露痛苦的表情，并安慰和鼓勵他們：你們給我治療是個好機會，可以很好地在我身上總結經驗。現在還有那么多人受癌癥的折磨，我就不相信對癌癥沒有辦法，總有一天會突破的!他曾專門交代醫務人員：現在對癌癥的治療還沒有好辦法，我一旦死去，你們要徹底解剖檢查一下，好好研究研究，能為國家的醫學發展做出一點貢獻，我是很高興的。

　　他問大夫：“我很疼，能不能哼一哼，叫喚叫喚?”

　　到了1975年秋天，周恩來的病情有了新的發展，即由原來的“移行上皮細胞癌”轉為“鱗狀細胞癌”之后，惡性程度更高了，并很快擴散到盆腔內臨近器官、腹腔內臟，繼而轉移到全身重要器官。他基本上處于臥床不起狀態。大小便已開始在床上解決，進食主要靠鼻飼，偶爾在病床上喝一點湯汁及茶水。從11月下旬起，他身體已十分虛弱，連躺在床上大小便也沒有力氣，要依靠別人將他身體托起把便盆塞進身體下面去才行。后來，消化道發生部分梗阻，由鼻飼管通過“蠕動泵”輸入胃腸道的營養物質不能往下運轉，引起腹部脹滿不適，只得改為每天靜脈輸入抗菌素治療藥物，同時輸入必要的營養物質以維持生命活動最基本的熱量需要。但是，大劑量的各種廣譜抗菌素的反復使用，造成腸道菌群失調引起腹瀉，大便量與次數明顯增加。進而發生全身性霉菌病，導致持續高熱不退，心臟和腎臟功能衰竭，使本已十分復雜的治療工作變得更加艱難了。

　　由于全身免疫系統功能已面臨崩潰，抵抗力極度下降，癌細胞在體內更肆虐。它們每時每刻在吞噬著周恩來的五臟六腑、骨骼與肌肉，由此引起全身各處難以忍受的疼痛；鎮靜藥物和止痛藥品幾乎已失去了作用；滿臉胡茬，更顯出虛弱憔悴的病容。那雙令敵人望而喪膽、使同志倍感親切的眼睛已不再炯炯有神。他的體力非常差，呼吸與脈搏也很弱；說話聲音輕微，生命處在垂危之中。從12月中旬起，終日臥床的周恩來已無法進食，所需要的食物由醫護人員用管子直接灌入胃里。這時周恩來的身上插滿了各種管子，進食、輸血、輸液、排液……以至連翻身都受到限制。為了減少周恩來的痛苦，醫生不得已使用了安眠藥和止痛針。但是，不時襲來的劇痛，仍使周恩來常常渾身顫抖，大汗淋漓。就是在這種狀態下，他仍表現出高度的自制力。醫生張佐良回憶：“總理用的止痛藥，開頭打一針可管上四五個小時，后來管兩三個小時……他疼得實在不行時，就把我叫進去，說，我很疼，能不能哼一哼，叫喚叫喚。聽到這里，我的眼淚都掉出來了。我說，總理，你現在愿意怎樣就怎樣吧!”護士許奉生說：“這時總理是很痛苦的，可他從來不哼也不叫。有一次他正睡覺，一下讓病痛驚醒了，就問，我喊了沒有?我們說，你叫叫沒關系的，如果你疼，你就哼哼，就叫，沒關系。他搖搖頭。”

　　周恩來生前一直主管臺灣工作，實現祖國的完全統一這個問題，一直在他心中占有十分重要的位置，就是在他生命垂危的時刻也不例外。

　　12月20日上午，周恩來體溫達到38.7℃。這時應約來談對臺工作的羅青長來到周恩來的床前。周恩來非常吃力地向羅青長詢問臺灣近況以及在臺的一些老朋友的情況，并且囑咐道：不能忘記那些對人民做過有益事情的人們……不到15分鐘的談話，周恩來竟兩次被病痛折磨得說不出話來，最后進入昏迷狀態。

　　到12月底，病危中的周恩來因為長時間沒有理發，他的容貌已完全變了：花白的頭發蓬長，胡須幾乎把嘴唇遮住，灰黃的面部布滿一塊塊的老年斑，深陷的眼窩發黑，雙目更不見原有的神韻和風采。過去一直為周恩來理發的北京飯店職工朱殿華，幾次托人捎信請求給總理理發。周恩來知道后，告訴工作人員說：朱師傅給我理發20多年，看我現在病成這個樣子，他會難受的，還是不要讓他來。謝謝他了。

　　病危之際，周恩來多次詢問毛澤東的身體狀況，詢問中央其他領導人的健康，并對一些黨內領導干部、民主黨派人士、高級知識分子、文藝界人士以及過去身邊工作人員的處境和下落表示關切。