安全性是梅賽德斯-奔馳最為關注的品質之一，升級后的新一代S級轎車運用革命性的技術又將車輛的安全性能提升到一個新高度。車道保持警示系統會在時速大于60公里的情況下自動激活，并通過安裝于前風擋后面的多功能攝像頭，判斷駕駛員是否主動駕車并線。當系統發現駕駛員無意中駛離車道時，方向盤就會震動，提示駕駛員警惕危險；而當駕駛員在并線之前啟動轉向信號燈，并且主動駕車駛離車道時，車道保持警示系統則不會發出報警信號。S 600和S 65 AMG專有的增強型限距控制系統燈可以基于車載雷達感應，自動偵測與前車距離。如果車輛與前車距離過近，系統就會顯示警告標志，并伴有警示音，提醒駕駛員保持安全距離；如遇緊急情況，系統則會自動采取制動措施，讓車輛完全停止。借助增強型限距控制系統燈，即使在交通擁堵的城市路況下，駕駛者也不用擔心車輛發生追尾，輕松享受旅程。